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科普丨“癌症的银色子弹”!格列卫是如何被研究出来的?

更新时间:2018-08-30 15:31:59

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当时的科学家们对癌症知之甚少,主流学界也简单地把癌症归因于病毒感染或是环境因素。

但一名叫做西奥多·勃法瑞(Theodor Boveri)的科学家却不这么看。

以目前对癌症的理解,我们不难发现,西奥多百年前的假设竟如此富有前瞻性。

但他的灵光一闪实在太过超前了——限于科研能力的局限,直到1921年,科学家们还相信人类的基因组里有48条染色体。

可以想象,西奥多那不合时宜的天才想法,注定无法得到时代的验证与认可。

在1960年,当时一位著名的学者更是在大量分析后断言,在绝大部分的人类肿瘤细胞中,染色体都是正常的。

然而,同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文,却给癌症研究领域带来了一场地震。

费城染色体1956年,彼得·诺维尔(Peter Nowell)加入了宾夕法尼亚大学病理系,主攻白血病和淋巴瘤的研究。

“当时我对染色体一窍不通,”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体:“我只是觉得不该把它们弃之一旁。

”彼得的好奇心很快带来了收获。

没过多久,他与研究生一起发现了一个有趣的现象:在慢性骨髓性白血病(CML)患者的癌细胞中,第22号染色体明显要更短。

研究人员们敏锐地意识到,这个染色体异常,或许就是此类慢性白血病的潜在病因。

后续研究中,研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体,每一名都带有短小的22号染色体。

在接下来的几年中,彼得和他的同事们接连发表多篇论文,向全世界宣告他们的发现。

整个癌症研究领域为之震动!为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现,患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。

寻找致癌的原因费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破,但却不是终点。

相反,它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。

光靠染色体异常这一现象,我们依然不知道背后的致病机理。

1973年,珍妮特·罗利(Janet Rowley)教授在彼得的发现基础上,又前进了一层。

她的团队发现,费城染色体之所以短,是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换,让22号染色体短上那么一截。

为了找到这个致癌机理,我们又等待了10年的时间。

当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后,小鼠果然出现了致命的白血病症状。

这个发现也最终证实,BCR与Abl两条基因的融合,是此类白血病的根本原因。

而这一发现距离彼得在1960年发表的论文,已经过去了整整30年。

新药研发的漫漫长路在上世纪80年代末,Ciba‑Geigy公司(现属于诺华集团)的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。

研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine)的衍生物展现出了成药的潜力,能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。

它为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

经过一系列的设计与修饰,这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。

只要细胞表达BCR-Abl蛋白,其生长就会被这款分子抑制。

研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。

这款分子的代号是CGP57148B,后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼(imatinib)。

在小鼠实验中,研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。

这些小鼠接受了为期11天的治疗,每天使用3次药物。

有三分之二(8/12)的小鼠在接下来的200天里,都没有出现疾病复发。

这些积极数据,也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。

奇迹般的药物1998年6月,伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。

在这项1期临床试验中,研究人员们的主要目的,是寻找最大耐受剂量,探索这款药物的安全性。

研究招募了一群经过治疗,但病情依旧严重的患者,并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。

研究表明该药物不但耐受良好,而且有着堪称奇迹般的疗效:接受300mg剂量的54名患者中,有53名出现了血液学上的完全缓解。

1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。

更为可喜的是,这些疗效看来相当持久:在治疗的一年半后,患者的无进展生存率依然达到了89.2%。

基于其出色的治疗效果,美国FDA在2期临床试验后,就加速批准这款新药问世,治疗慢性骨髓性白血病。

而这款药物的产品名,就是我们所熟知的格列卫。

在格列卫诞生前,只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。

格列卫将这一数字从30%提高到了89%,且在5年后,依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。

这小小的毫不起眼药片 活生生把白血病人的5年存活率从原来的不到30%一下子提高到将近90%!且5年后几乎接近100%的病人获得了血液缓解格列卫被时代周刊甚至称为“癌症的银色子弹”大家都知道银色子弹射杀的是狼人狼人代表着恶毒和无法消灭,格列卫的地位可见一斑为此,它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单,被认为是医疗系统中“最为有效、最为安全,满足最重大需求”的基本药物之一。

(来源:创新重庆)

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