30多年前流行病学研究就已发现吸烟与膀胱癌有强烈的相关性，与吸烟总量和烟龄呈剂量反应关系。根据不同的研究结果，吸烟相对危险性2～10之间。不仅是移行细胞癌，膀胱鳞癌和腺癌都与吸烟有关。虽然吸烟对尿路肿瘤的影响不如呼吸道肿瘤强烈，但估计在发达国家吸烟者占所有膀胱癌患者的25％～60％。吸烟旱引发膀胱痛最重要的单个因素。
烤烟类型在一定程度上影响膀胱癌的发生。黑色烤烟危险性最大，卷烟和无烟型烤烟相对较小。几项研究检测了香烟过滤嘴，其结果也是有争议的。一些研究报道了更弱的效果。然而，有一些报道了比过滤嘴香烟有更大的影响。在考虑了所有潜在因素的信息后，膀胱癌与吸烟有关的相对危险度，吸雪茄者是吸烟者的2倍。
虽然与烟雾中的多种化学成分有关，但吸烟产生膀胱癌的机理至今未完全阐明。多环芳香烃、芳香胺和不饱和醛是主要的研究对象。虽然多环芳香烃在许多组织中具有致瘤性，但没有多少证据说明与膀胱癌有关。它能在暴露部位快速代谢，以无活性或通过尿液分泌。 如上文所述，有明显证据支持芳香胺，特别是4一氨基联苯胺和氨基甲苯与吸烟造成膀胱癌有关。吸烟也可产生其他芳香族胺，包括高温裂解产物尼古丁和其代谢物以及烟草特异亚硝胺不引起和动物的膀胱癌。a、&不饱和醛广泛存在于环境中，丙烯醛是其中最简单的结构，每支卷烟含量100pg。这些成分具有毒性、致畸和可能的致瘤性。系统给药丙烯醛诱导大鼠膀胱弥漫性增生。有些学者研究认为丙烯醛是大鼠膀胱吸烟致癌变的启动因子。烟雾中的相对化学成分可造成膀胱上皮细胞的损伤，还可引发上皮不典型增生。这种作用受剂量影响，同时也提高了吸烟致瘤性。 膀胱癌是一种与吸烟相关的肿瘤，其证据已经十分明了，其相关的强度则是惟一的争议点。在世界不同区域，吸烟者占已诊断男性膀胱癌患者的1／3～1／2，占已诊断男性膀胱癌患者的1／4。
对所有吸烟者来讲，其相对危险性(相对于非吸烟者而言)大体上为2．0，而根据报道还有更高的估计数值(37．43～46)，大量的研究发现了膀胱癌的危险性与吸烟量有关系。吸雪茄的危险性要高于吸香烟者，前者比后者高40％。然而，有研究表明该差别可能会被吸入的深度不同而于扰。一些研究工作已经着眼于吸烟。肿瘤的分型和疾病进展的相关性高。在波士顿大都会区进行的一个病例对照试验表明了表浅性和浸润性膀胱癌的不同危险性。表浅性膀胱癌的吸烟相关危险性为2．6，而浸润型为1．7。只有年龄小于60岁的患者浸润性膀胱癌的相对危险度较高。另一项研究发现浸润性膀胱癌的相对危险度(5．2)高于表浅性膀胱癌(3．0)。对肿瘤分期调整后，吸烟相关性危险度在低级别肿瘤比高级别肿瘤的危险性高。也有一些证据表明，吸烟可能影响膀胱癌的自然病程，经组织学证实膀胱移行细胞癌的252名患者进行随访试验，其中27％的非吸烟者和40％的吸烟者，在诊断后10年死亡。表明长远来看，吸烟可能与疾病的高死亡率有关。
对于有吸烟超过20支的男性，其相对危险度在北美进行的3个试验以及丹麦进行的一个试验，其结果相差大约为2～3之间，而在美国、法国和日本进行的几个试验其差别为3。许多试验中已经观察到了一个清晰的剂量反应关系，几个大型研究报道了一个剂量反应曲线的平稳段。科学家还发现了浸润性膀胱癌的剂量反应趋势，但对表浅性膀胱肿瘤不宜运用。所报道的差异如此大的剂量反应关系，可能与一些包括不同的实验设计，不同吸烟方式或不同香烟类型等因素有关；该明显的下降可能也反映了数据收集时对研究对象、香烟消费量水平的低级而产生的不同。几项最新研究发现了吸烟对膀胱癌p170和p53基因突变，有很重要的作用，以至于该假设即香烟中的一些致癌物可以引起DNA损伤，而且可以产生特异的突变。其中一项研究表明：每日吸烟量与p53过度表达的关系，每日吸烟1～2包者，危险性高达2.3倍，超过者危险性高达8.4倍。
许多对膀胱癌的研究报道了吸烟男性戒烟后危险度会下降。当戒烟15年后，其危险度下降到与非吸烟者相当的程度。而且早年吸烟者膀胱癌的危险度也会增加。用烟斗吸烟者在膀胱癌的发病机制上，已经获得了有争议的证据。尽管一项研究表明膀胱癌危险度的种族差异性可能归因于吸烟。但是另一个研究并没有发现黑人与白人存在着统计学意义的差别。女性比男性对于吸烟导致膀胱癌的易感性差，这一点已经有人提出过。但是，另有证据表明，女性膀胱癌患者与吸烟有关的继发性癌肿的危险度增加，其相关性要强于男性。这些观察值得更深入的研究．
